Интрон А, 18 млнМЕ, раствор для внутривенного и подкожного введения, 1.2 мл, 1 шт.

во флаконах объемом по 1 мл/10 млн МЕ (1 доза), 3 мл/18 млн МЕ (6 доз по 3 млн МЕ), 2,5 мл/25 млн МЕ (5 доз по 5 млн МЕ); в пачке картонной 1 флакон.

в шприц-ручках по 1,2 мл (6 доз по 3 млн МЕ — 18 млн МЕ; 6 доз по 5 млн МЕ — 30 млн МЕ; 6 доз по 10 млн МЕ — 60 млн МЕ); в комплекте с 6 иглами и 6 салфетками в пластиковом поддоне; в пачке картонной 1 комплект.

Прозрачный бесцветный раствор.

Фармакологические и иммунологические свойства

Интерфероны оказывают действие на клетки за счет связывания со специфическими рецепторами на их поверхности.

Результаты нескольких исследований свидетельствуют о том, что после связывания с клеточной мембраной интерферон вызывает сложную последовательность внутриклеточных реакций, в т.ч. индукцию определенных ферментов. Полагают, что хотя бы частично эти процессы и определяют клеточные эффекты интерферона, включая подавление репликации вирусов в инфицированных клетках, угнетение пролиферации клеток, а также иммуномодулирующие свойства интерферона — усиление фагоцитарной активности макрофагов и нарастание специфической цитотоксичности лимфоцитов по отношению к «клеткам-мишеням». Эти эффекты определяют терапевтическое действие интерферона.

Рекомбинантный интерферон альфа-2β оказывает антипролиферативное действие как в отношении культуры клеток человека и животных, так и в отношении ксенотрансплантатов опухолей человека и животных. Показана значительная иммуномодулирующая активность рекомбинантного интерферона альфа-2β in vitro. Рекомбинантный интерферон альфа-2β также подавляет репликацию вирусов in vitro и in vivo.

Хотя точный механизм противовирусного действия рекомбинантного интерферона альфа-2β не известен, установлено, что он нарушает метаболизм клетки, в которую проник вирус. Это приводит к подавлению репликации вируса, а в случаях, когда репликация все же происходит, вирионы с поврежденным геномом не способны покинуть клетку.

Хронический гепатит В. Клинические исследования применения интерферона альфа-2β в течение 4–6 мес показывают, что терапия может привести к элиминации ДНК вируса гепатита В (HBV) и улучшению гистологической картины печени.

Хронический гепатит С. Применение Интрона^® А в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином изучали в 4 рандомизированных клинических исследованиях III фазы у 2552 пациентов с хроническим гепатитом С, не получавших ранее терапию интерфероном. В ходе исследований сравнивалась эффективность монотерапии или комбинированной терапии с рибавирином. Эффективность терапии определялась на основании отсутствия репликации вируса через 6 мес после окончания лечения.

Все пациенты имели хронический гепатит С, подтвержденный положительной полимеразной цепной реакцией (ПЦР-реакцией более 100 копий/мл) на РНК вируса гепатита С (HCV), данными биопсии печени с гистологическим подтверждением хронического гепатита и отсутствием какой-либо другой причины для его возникновения, и повышением активности АЛТ.

Интрон^® А назначали в дозе 3 млн ME 3 раза в неделю в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином. Большая часть пациентов получала лечение в течение 1 г. Все пациенты наблюдались в течение 6 мес после окончания терапии для определения продолжительности сохранения результатов. Данные этих 2 исследований приведены в таблице 1.

Комбинированная терапия рибавирином и Интроном^® А значительно повышала эффективность терапии у всех подгрупп пациентов. Генотип HCV и количество РНК вируса перед началом терапии являются прогностическими факторами. Улучшение результатов при применении комбинированной терапии отмечают особенно у пациентов трудно поддающихся лечению (с генотипом 1 вируса и высоким содержанием РНК HCV в сыворотке крови).

Таблица 1

Число больных, достигших устойчивого вирусологического ответа (%) после одногодичного курса лечения

* Интрон^® А (3 млн ME 3 раза в неделю)

** Интрон^® А (3 млн ME 3 раза в неделю) и рибавирин (1/1,2 г/сут)

Строгое соблюдение схемы проводимой терапии значительно улучшает результаты лечения. Независимо от генотипа вируса, пациенты, получившие 80% и более курсовой терапии (рибавирин + Интрон^® А) имели лучшие отдаленные результаты, чем пациенты, которые получили менее 80% курсовой терапии (устойчивый вирусологический ответ в 56% случаев по сравнению с 36% — по данным исследования CI98/580).

Лечение рецидивов: 345 пациентов получали в ходе исследований Интрон^® А в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином по поводу рецидива. У этой группы больных добавление рибавирина к Интрону^® А вызывало 10-кратное увеличение эффективности лечения по сравнению с монотерапией Интроном^® А (48,6 и 4,7%), что проявлялось элиминацией РНК HCV из сыворотки крови (менее 100 копий/мл при проведении ПЦР-реакции), уменьшением воспаления печени и нормализацией АЛТ. Причем эти результаты сохранялись через 6 мес после окончания терапии (устойчивый вирусологический ответ).

Фармакокинетику Интрона^® А изучали у здоровых добровольцев при однократном введении в дозе 5 млн МЕ/м² в/м, п/к и посредством в/в инфузии в течение 30 мин. Средние концентрации интерферона в сыворотке крови были сравнимы после п/к и в/м введения. При этом С_max достигалась через 3–12 ч; T_1/2 как после в/м, так и после п/к введения составил приблизительно 2–3 ч: содержание интерферона через 16–24 ч в сыворотке крови не определялось. Биодоступность препарата при п/к введении составила 100%.

После в/в введения концентрация интерферона в плазме достигала максимальных величин (135–273 МЕ/мл) в конце инфузии, затем снижалась несколько быстрее, чем после п/к или в/м инъекций, и не определялась через 4 ч после окончания инфузии; T_1/2 составлял около 2 ч.

Концентрация интерферона в моче была ниже определяемой величины независимо от пути введения.

У пациентов, получавших Интрон^® А в ходе проведения контролируемых клинических исследований, определяли интерферон-нейтрализующие антитела. Частота их выявления составляла 2,9% у больных, получавших терапию Интроном^® А по поводу онкологического заболевания, и 6,2% у пациентов с хроническим гепатитом. Титры антител были низкими практически во всех случаях, а их выявление не связывалось со снижением эффективности терапии или другими аутоиммунными нарушениями.

Доклинические данные по безопасности препарата

Несмотря на то, что интерферон считается видоспецифичным веществом, были проведены исследования его токсичности у животных.

Введение человеческого рекомбинантного интерферона альфа-2β в течение 3 мес не сопровождалось признаками токсичности у мышей, крыс, кроликов. Введение препарата обезьянам cynomolgus в течение 3 мес ежедневно в дозе 20·10⁶ МЕ/кг/сут также не привело к появлению заметных признаков токсичности. Увеличение дозы у обезьян до 100·10⁶ МЕ/кг/сут в течение 3 мес приводило к токсическому эффекту.

В исследованиях с применением интерферона у нечеловекообразных приматов наблюдались нарушения менструального цикла.

Результаты исследований влияния интерферона альфа-2β на репродуктивность у животных указывают на отсутствие тератогенного эффекта у крыс и кроликов. Препарат также не влияет на течение беременности, развитие плода и репродуктивную функцию у потомства крыс, получавших интерферон альфа-2β.

В исследованиях, проведенных на макаках-резусах, показано, что применение высоких доз (превышающих рекомендуемые в 90 и 180 раз) интерферона альфа-2β вызывает аборты.

При проведении соответствующих исследований не установлено мутагенного действия интерферона альфа-2β.

лечение взрослых и детей (от 1 года) с хроническим гепатитом В с подтвержденной репликацией вируса гепатита В (наличие ДНК HBV или HBeAg в сыворотке крови) в сочетании с повышением активности АЛТ в плазме крови и гистологически подтвержденным активным воспалительным процессом и/или фиброзом печени;

хронический гепатит С:

- монотерапия или в комбинации с рибавирином у взрослых больных, у которых повышена активность трансаминаз, отсутствуют признаки декомпенсации функции печени и определяется РНК HCV или антитела к вирусу гепатита С (anti-HCV) в сыворотке крови;

- у детей (от 3 лет) с компенсированным заболеванием печени, ранее не получавших лечение интерфероном альфа-2β, и у взрослых больных с рецидивом после терапии интерфероном альфа-2β (предпочтительнее в комбинации с рибавирином);

лечение взрослых и детей от 1 года с папилломатозом гортани;

лечение волосатоклеточного лейкоза у взрослых в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином;

хронический миелолейкоз (ХМЛ):

- монотерапия взрослых пациентов с ХМЛ при наличии филадельфийской хромосомы (Ph+) или транслокации bcr/abl (клинические данные показывают, что гематологическая ремиссия и цитогенетический ответ (большой/малый) достигается у большинства пациентов, при этом большой цитогенетический ответ определяют как количество Ph+-лейкозных клеток в костном мозге <34%, а малый — от 34 до 90%);

- комбинированная терапия в сочетании с цитарабином (во время первых 12 мес лечения позволяет существенно увеличить число больших цитогенетических ответов и значительно увеличить общую выживаемость больных по сравнению с монотерапией интерфероном альфа-2β после 3 лет лечения);

лечение тромбоцитоза у взрослых больных с ХМЛ (некоторый эффект);

в качестве поддерживающей терапии множественной миеломы у взрослых пациентов, достигших частичного ответа (уменьшение уровня парапротеина в сыворотке крови на 50%) после начальной индукционной терапии (удлиняет фазу плато, однако влияние препарата на общую выживаемость окончательно не установлено);

лечение фолликулярной лимфомы (в сочетании с адекватной индукционной химиотерапией, например СНОР-режимом) с высокой опухолевой массой у взрослых больных при наличии хотя бы одного из признаков — большой размер опухоли (>7 см), вовлечение 3 или более лимфатических узлов (каждый >3 см), общие симптомы (снижение массы тела более чем на 10%, повышение температуры тела более 38 °C в течение более чем 8 дней, повышенное потоотделение по ночам), спленомегалия (граница селезенки выходит за область пупка), сдавление важных органов или возникновение компрессионного синдрома, вовлечение эпидурального пространства или орбитальной области, лейкемия, значительный выпот. Эффективность терапии Интроном^® А у пациентов с фолликулярными неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности и низкой опухолевой нагрузкой не была установлена;

лечение больных саркомой Капоши на фоне СПИДа при отсутствии оппортунистических инфекций (если число клеток CD4 превышает 250/мм³);

лечение взрослых больных с прогрессирующим раком почки;

лечение карциноидных опухолей у взрослых больных при вовлечении лимфоузлов или с метастазами в печени и карциноидным синдромом;

злокачественная меланома — адъювантная терапия взрослых больных, прооперированных по поводу первичной опухоли, при наличии высокого риска системного рецидива.

Препарат представляет собой водорастворимый глобулярный белок с молекулярной массой около 19300 дальтон, синтезированный штаммом Escherichia coli, содержащим плазмидный гибрид, полученный методами генной инженерии, в генетический аппарат которого встроен ген человеческого лейкоцитарного интерферона альфа-2β.

П/к, в/в (только при злокачественной меланоме).

Лечение назначает врач, имеющий опыт лечения соответствующего заболевания.

По решению врача пациент может самостоятельно вводить препарат п/к для продолжения подобранного режима терапии.

Хронический гепатит В. Рекомендуемая доза для взрослых — от 30 до 35 млн ME в неделю п/к либо в дозе 5 млн МЕ ежедневно, либо 10 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 4 мес (16 нед).

Детям от 1 года до 17 лет включительно Интрон^® А вводится п/к в начальной дозе 3 млн МЕ/м² 3 раза в неделю (через день) в течение первой недели лечения с последующим увеличением дозы до 6 млн МЕ/м² (максимум — до 10 млн МЕ/м²) 3 раза в неделю (через день). Продолжительность курса лечения 4–6 мес (16–24 нед).

Лечение прекращают при отсутствии положительной динамики (по данным исследования ДНК вируса гепатита В (HBV) после 3–4 мес лечения препаратом в максимальной переносимой дозе.

Рекомендации по коррекции дозы: дозу препарата следует уменьшить на 50% при развитии нарушений со стороны системы кроветворения (лейкоциты менее 1500/мм³, гранулоциты — менее 1000/мм³ у детей и менее 750/мм³ у взрослых, тромбоциты — менее 100000/ мм³ у детей и менее 50000/мм³ у взрослых).

Терапию следует прекратить в случае выраженной лейкопении (лейкоциты — менее 1200/мм³), нейтропении (гранулоциты — менее 750/мм³ у детей и менее 500/мм³ у взрослых) или тромбоцитопении (тромбоциты — менее 70000/ мм³ у детей и менее 30000/мм³ у взрослых). Лечение может быть возобновлено в прежней дозе после нормализации или возврата к исходному уровню числа лейкоцитов, гранулоцитов и тромбоцитов.

Хронический гепатит С. П/к в дозе 3 млн ME 3 раза в неделю (через день) в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином (дозы и рекомендации по их подбору — см. «Инструкция по применению рибавирина в капсулах в составе комбинированной терапии»).

Лечение больных с рецидивом после курса монотерапии альфа-интерфероном. Интрон^® А назначают только в комбинации с рибавирином. На основании результатов клинических исследований, проводившихся в течение 6 мес, рекомендуемая продолжительность комбинированного лечения с рибавирином составляет 6 мес.

Лечение больных, ранее не получавших терапии. Эффективность Интрона^® А повышается при одновременном применении с рибавирином. Монотерапию препаратом проводят только при наличии противопоказаний к применению или непереносимости рибавирина.

Применение^® Интрона А в комбинации с рибавирином. На основании результатов клинических исследований, проводившихся в течение 12 мес, рекомендуемая продолжительность комбинированной терапии с рибавирином составляет не менее 6 мес.

У пациентов с генотипом 1 вируса и высоким содержанием РНК вируса (по результатам исследования, проведенного до начала терапии), у которых к концу первых 6 мес терапии в сыворотке крови не определяется РНК вируса гепатита С (РНК HCV), лечение продолжают еще 6 мес (т.е. в общей сложности 12 мес). При принятии решения о проведении комбинированной терапии в течение 12 мес следует также принимать во внимание другие отрицательные прогностические факторы: возраст старше 40 лет, мужской пол, прогрессирующий фиброз. При проведении клинических исследований установлено, что у пациентов, у которых после 6 мес терапии по-прежнему определяется РНК HCV, продолжение лечения не приводит к элиминации РНК HCV.

При использовании Интрона^® А в комбинации с рибавирином следует проводить тщательное наблюдение за пациентами с нарушениями функции печени и пациентами старше 50 лет в связи с возможным развитием анемии.

Детям от 3 лет и старше — п/к по 3 млн МЕ/м² 2 раза в неделю в комбинации с пероральным приемом рибавирина в дозе 15 мг/кг ежедневно, разделяя эту дозу на утреннюю и вечернюю.

Монотерапия Интроном^® А. Рекомендуют применять в течение, по крайней мере, 3–4 мес, после этого следует провести определение РНК HCV. Затем лечение продолжают только в том случае, если РНК HCV не выявлена.

Для пациентов, хорошо переносящих терапию, с нормализацией АЛТ на 16 нед лечения, рекомендуемый курс лечения — от 18 до 24 мес.

Папилломатоз гортани. Рекомендуемая доза — 3 млн МЕ/м² п/к 3 раза в неделю (через день). Лечение начинают после хирургического (лазерного) удаления опухолевой ткани. Дозу подбирают с учетом переносимости препарата. Для достижения положительного ответа может потребоваться проведение терапии в течение более чем 6 мес.

Волосатоклеточный лейкоз. Рекомендуемая доза Интрона^® А для п/к введения пациентам после спленэктомии и без нее составляет 2 млн МЕ/м² 3 раза в неделю. В большинстве случаев нормализация одного и более гематологических показателей наступает через 1–2 мес лечения. Для нормализации показателей периферической крови (числа лейкоцитов, тромбоцитов и уровня гемоглобина) может потребоваться до 6 мес лечения. Такого режима дозирования следует придерживаться постоянно, если только при этом не происходит быстрое прогрессирование заболевания или возникновение тяжелой непереносимости препарата.

Хронический миелолейкоз. Рекомендуемая доза — от 4 до 5 млн МЕ/м² ежедневно, п/к.

В некоторых случаях эффективной является комбинация Интрона^® А в дозе 5 млн МЕ/м², назначаемого ежедневно п/к, с цитарабином (Ara-С) в дозе 20 мг/м² п/к в течение 10 дней в месяц (максимальная суточная доза — 40 мг). После нормализации числа лейкоцитов Интрон А^® вводят в максимальной переносимой дозе (от 4 до 5 млн МЕ/м²/сут) для поддержания гематологической ремиссии. Интрон^® А следует отменить через 8–12 нед лечения, если к этому времени не достигнута, по крайней мере, частичная гематологическая ремиссия или клинически значимое снижение числа лейкоцитов.

Тромбоцитоз у больных хроническим миелолейкозом. Рекомендуются те же дозы, что и при лечении хронического миелолейкоза. Коррекция дозы, используемая для контроля числа лейкоцитов, может также применяться для контроля числа тромбоцитов. Клинические данные свидетельствуют о том, что примерно у 1/4 (26%) больных хроническим миелолейкозом отмечается сопутствующий тромбоцитоз (число тромбоцитов более 500·10⁹/л). Снижения числа тромбоцитов удавалось добиться у всех больных после 2 мес лечения. Число тромбоцитов никогда не было менее 80·10⁹/л, при ежемесячном контроле.

Множественная миелома. Поддерживающая терапия: пациентам, у которых в результате индукционной терапии достигнута фаза плато (уменьшение парапротеина более чем на 50%), Интрон^® А можно назначать в качестве монотерапии — п/к в дозе 3 млн МЕ/м² 3 раза в неделю.

Фолликулярная лимфома. В сочетании с химиотерапией Интрон^® А назначают п/к в дозе 5 млн ME 3 раза в неделю (через день) в течение 18 мес. Рекомендуют использовать СНОР-режимы химиотерапии. Клинические данные имеются только по применению CHVP (комбинация циклофосфамида, доксорубицина, тенипозида и преднизолона) в виде 6-месячных циклов и последующих 6 циклов, проводимых 1 раз в 2 мес.

Саркома Капоши, связанная со СПИДом. Оптимальная доза не установлена. Продемонстрирована эффективность Интрона^® А в дозе 30 млн МЕ/м² при введении 3–5 раз в неделю п/к. Препарат также применяли в меньших дозах (10–12 млн МЕ/м²/сут) без заметного снижения эффективности. Если заболевание стабилизируется или есть клинический ответ на лечение, терапию продолжают до тех пор, пока не будет отмечен рост опухоли или не потребуется отмена препарата из-за развития тяжелой оппортунистической инфекции или побочного эффекта. Терапия может проводиться в амбулаторных условиях.

Одновременное применение с зидовудином. В клинических исследованиях больные со СПИДом и саркомой Капоши получали Интрон^® А в сочетании с зидовудином. В большинстве случаев хорошо переносилась пациентами следующая схема лечения: Интрон^® А в дозе 5–10 млн МЕ/м²; зидовудин — 100 мг каждые 4 ч. Основным токсическим эффектом, ограничивавшим дозу, была нейтропения.

Лечение Интроном^® А можно начать с дозы 3–5 млн МЕ/м²/сут. Через 2–4 нед доза может быть увеличена на 5 млн МЕ/м²/сут — до 10 млн МЕ/м²/сут, с учетом переносимости; доза зидовудина может быть повышена до 200 мг каждые 4 ч. Дозу следует подбирать индивидуально — с учетом эффективности и переносимости.

Рак почки. Монотерапия: оптимальная доза и схема применения не установлены. Интрон^® А применяли п/к в дозах от 3 до 30 млн МЕ/м² 3 или 5 раз в неделю или ежедневно. Максимальный эффект наблюдался при п/к применении в дозах от 3–10 млн МЕ/м² 3 раза в неделю.

В комбинации с другими лекарственными средствами, такими как ИЛ-2: оптимальная доза не установлена. В комбинации с ИЛ-2 Интрон^® А применяли п/к в дозах от 3–20 млн МЕ/м². В клинических исследованиях частота ответа на лечение была максимальной при п/к введении Интрона^® А в дозе 6 млн МЕ/м² 3 раза в неделю; дозу подбирали индивидуально во время лечения.

Карциноидные опухоли. Стандартная доза — 5 млн ME (3–9 млн ME) п/к 3 раза в неделю (через день). У пациентов с распространенным процессом может потребоваться применение дозы до 5 млн ME ежедневно. При хирургическом лечении терапию Интроном^® А временно приостанавливают — на время операции и восстановительного периода после нее. Терапию препаратом продолжают до тех пор, пока наблюдается клинический ответ на проводимое лечение.

Злокачественная меланома. Для индукции постоперационной ремиссии Интрон^® А — в/в в дозе 20 млн МЕ/м²/сут 5 дней в неделю на протяжении 4 нед. Рассчитанную таким образом дозу добавляют к 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят в виде инфузии в течение 20 мин. Лечение следует начинать в период до 56 дней после хирургического вмешательства. Для поддерживающей терапии рекомендуемая доза составляет 10 млн ME/м² п/к 3 раза в неделю (через день) в течение 48 нед.

При развитии тяжелых побочных эффектов во время терапии Интроном^® А (в частности при снижении числа гранулоцитов менее 500/мм³ или повышении АЛТ/АСТ до значений, превышающих верхнюю границу нормы в 5 раз) применение препарата временно прекращают до нормализации показателей. Затем лечение возобновляют, используя дозу, уменьшенную на 50%. Если непереносимость сохраняется или число гранулоцитов уменьшается до 250/мм³, или активность АЛТ и/или ACT возрастает до значений, превышающих верхнюю границу нормы в 10 раз, препарат отменяют.

Хотя оптимальная (минимальная) доза для достижения адекватного клинического эффекта не установлена, Интрон^® А следует назначать в рекомендуемых дозах с учетом их возможной коррекции из-за токсического действия, как описано выше.

Правила приготовления и введения растворов

Перед введением необходимо визуально убедиться в отсутствии видимых частиц и изменения цвета раствора. Содержимое флакона или шприц-ручки используют для лечения только одного пациента.

Интрон^® А раствор для инъекций во флаконах можно использовать для в/в или п/к введения сразу же после набора из флакона необходимой дозы с помощью стерильного шприца для инъекций (стеклянного или пластикового).

Приготовление раствора для в/в введения. Инфузию следует проводить немедленно после приготовления раствора. Для измерения требуемой дозы препарата можно использовать флакон любого объема; при этом конечная концентрация интерферона альфа-2β в растворе натрия хлорида должна быть не менее 0,3 млн МЕ/мл. Соответствующую дозу препарата набирают из флакона, добавляют к 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида в мешок из ПВХ или стеклянный флакон для инфузий и вводят в/в капельно в течение 20 мин.

Недопустимо одновременное введение других препаратов вместе с Интроном^® А.

Применение других растворителей недопустимо.

Интрон^® А раствор для инъекций в шприц-ручках вводят п/к сразу же после присоединения иглы для инъекций и набора необходимой дозы.

Препарат следует достать из холодильника за 30 мин до проведения инъекции, чтобы раствор нагрелся до комнатной температуры (до 25 °C).

После вскрытия упаковки препарат рекомендуется использовать в течение 4 нед при условии хранения при температуре от 2 до 8 °C. Для введения каждой дозы следует использовать новую иглу. После инъекции иглу следует выбросить, а шприц-ручку немедленно поместить в холодильник.

Клинические данные о применении интерферона альфа-2β во время беременности отсутствуют.

В экспериментальных исследованиях на животных выявлено токсическое действие на репродуктивность. Значение этих данных для человека не известно.

Во время беременности Интрон^® А применяют только в тех случаях, когда ожидаемая польза от терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяются ли компоненты препарата Интрон^® А с грудным молоком.

Из-за возможного риска нежелательных эффектов препарата у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, при необходимости применения препарата у матери следует прекратить кормление грудью.

повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;

тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, недавно перенесенный инфаркт миокарда, тяжелая аритмия);

выраженные нарушения функции печени или почек, в т.ч. вызванные метастазами, хронический гепатит с циррозом печени в стадии декомпенсации, хронический гепатит у пациентов, получавших или получающих иммунодепрессанты (за исключением кратковременного курса терапии ГКС), аутоиммунный гепатит;

эпилепсия и другие нарушения функции ЦНС, психические заболевания и расстройства у детей и подростков;

аутоиммунное заболевание в анамнезе;

применение иммунодепрессантов после трансплантации;

заболевание щитовидной железы в случае, если оно не контролируется соответствующей терапией;

клиренс креатинина ниже 50 мл/мин — при назначении в комбинации с рибавирином;

беременность;

период лактации;

назначение мужчинам, партнерши которых беременны.

С осторожностью: психические заболевания в анамнезе.

При назначении Интрона^® А в комбинации с рибавирином следует также учитывать противопоказания, указанные в инструкции по применению рибавирина.

В клинических исследованиях, проведенных при широком спектре показаний и с большим диапазоном доз (от 6 млн МЕ/м² в неделю — при волосатоклеточном лейкозе; до 100 млн МЕ/м² в неделю — при меланоме) наиболее часто встречающимися нежелательными явлениями были лихорадка, усталость, головная боль, миалгия. Лихорадка и усталость проходили через 72 ч после прекращения введения препарата. Хотя лихорадка может быть одним из симптомов гриппоподобного синдрома, часто встречающегося при лечении интерферонами, следует провести обследование с тем, чтобы исключить другие возможные причины персистирующей лихорадки.

Приведенный ниже профиль безопасности был получен при проведении 4 клинических исследований у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших Интрон^® А в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином в течение 1 года. Все пациенты получали 3 млн ME Интрона^® А 3 раза в неделю.

В таблице 2 приведены нежелательные явления, отмечавшиеся с частотой большей или равной 10%, у пациентов, ранее нелеченных и получавших Интрон^® А (или Интрон^® А в комбинации с рибавирином) в течение 1 года. В основном, отмеченные нежелательные явления были легкими или умеренно выраженными.

Таблица 2

Нежелательные явления, наблюдавшиеся у пациентов с вирусным гепатитом С, соответствуют тем, которые были отмечены при применении Интрона^® А по другим показаниям с некоторым дозозависимым увеличением по частоте развития.

При применении Интрона^® А по другим показаниям (в клинических и вне клинических исследований) редко (>|1/10000, <1/1000) или очень редко (<1/10000) наблюдались перечисленные ниже явления.

Со стороны организма в целом: очень редко — отек лица.

Сообщалось об астенических состояниях (астении, недомогании и усталости), обезвоживании, сердцебиении, псориазе, грибковой инфекции и бактериальной инфекции (включая сепсис).

Со стороны иммунной системы: очень редко — саркоидоз или его обострение.

При применении альфа-интерферонов сообщалось о развитии различных аутоиммунных и опосредованных иммунной системой нарушений, в т.ч. идиопатической или тромботической тромбоцитопенической пурпуры, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, васкулита и синдрома Фогта-Коянаги-Харады.

Сообщалось о случаях острых реакций гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический аллергический отек и анафилаксию.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — аритмия (обычно возникала у пациентов с предшествующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы в анамнезе или с предшествующей кардиотоксической терапией), преходящая обратимая кардиомиопатия (отмечена у пациентов без отягощенного анамнеза со стороны сердечно-сосудистой системы); очень редко — артериальная гипотензия, ишемия миокарда и инфаркт миокарда.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко — суицидальные наклонности; очень редко — агрессивное поведение, в т.ч. направленное на других людей, суицидальные попытки, суицид, психоз (в т.ч. галлюцинации), нарушение сознания, нейропатия, полинейропатия, энцефалопатия, цереброваскулярная ишемия, цереброваскулярная геморрагия, периферическая невропатия, судороги.

Со стороны органа слуха: очень редко — нарушение слуха.

Со стороны эндокринной системы: очень редко — сахарный диабет, ухудшение течения имеющегося сахарного диабета.

Со стороны ЖКТ: очень редко — панкреатит, повышение аппетита, кровоточивость десен, колит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — гепатотоксичность (в т.ч. с летальным исходом).

Изменения со стороны зубов и периодонта. У пациентов, получавших комбинированную терапию Нитроном^® А и рибавирином, отмечались патологические изменения со стороны зубов и периодонта. Сухость во рту при длительной комбинированной терапии рибавирином и Интроном^® А может способствовать повреждению зубов и слизистой оболочки полости рта. Пациенты должны чистить зубы щеткой 2 раза в день и регулярно проходить осмотр у стоматолога. Кроме того, у некоторых пациентов может наблюдаться рвота.

Со стороны обмена веществ: редко — гипергликемия, гипертриглицеридемия.

Со стороны костно-мышечной системы: редко — рабдомиолиз (иногда тяжелый), судороги в ногах, боль в спине, миозит.

Со стороны кожи: очень редко — мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, некроз в месте инъекции.

Со стороны дыхательной системы: редко — пневмония; очень редко — легочные инфильтраты, пневмониты.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко — нефротический синдром, нарушение функции почек, почечная недостаточность.

Со стороны системы кроветворения: очень редко при применении Интрона^® А в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином отмечались апластическая анемия и полная аплазия красного костного мозга.

Со стороны органа зрения: редко — кровоизлияние в сетчатку, очаговые изменения глазного дна, тромбоз артерий и вен сетчатки, снижение остроты зрения, уменьшение полей зрения, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва.

Клинически значимые изменения лабораторных показателей: (чаще отмечались при назначении препарата в дозах более 10 млн ME/сут) — снижение числа гранулоцитов и лейкоцитов, снижение уровня гемоглобина и числа тромбоцитов, повышение активности ЩФ, ЛДГ, уровня креатинина и азота мочевины сыворотки крови. Повышение активности АЛТ и ACT в плазме крови отмечается как патологическое при применении по всем показаниям, кроме гепатитов, а также у некоторых пациентов с хроническим гепатитом В при отсутствии ДНК HBV.

Если во время применения Интрона^® А по любому показанию развиваются нежелательные явления, следует уменьшить дозу или временно прервать лечение до тех пор, пока нежелательные явления не будут ликвидированы. Если развивается постоянная или повторная непереносимость при применении адекватного режима дозирования или заболевание прогрессирует, терапию Интроном^® А следует отменить.

До настоящего времени не описано случаев передозировки, сопровождающихся какими-либо клиническими симптомами.

Лечение: как и при передозировке любого ЛС — симптоматическая терапия, мониторирование функций жизненно важных органов, регулярный контроль состояния пациента.

С осторожностью следует применять Интрон^® А одновременно с опиоидными анальгетиками, снотворными и седативными средствами, препаратами, потенциально оказывающими миелосупрессивный эффект, такими как зидовудин.

Интерфероны могут влиять на окислительные метаболические процессы. Это следует учитывать при одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися путем окисления (в т.ч. с производными ксантина — аминофиллином и теофиллином). При одновременном применении Интрона^® А с теофиллином необходимо контролировать концентрацию последнего в сыворотке крови и при необходимости корректировать режим дозирования.

При применении Интрона^® А в комбинации с химиотерапевтическими препаратами (цитарабин, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид) повышается риск развития токсических эффектов (их тяжести и продолжительности), которые могут быть угрожающими для жизни или привести к летальному исходу (вследствие повышенной токсичности при совместном применении препаратов).

При совместном применении Интрона^® А и гидроксимочевины может повышаться частота развития кожного васкулита.

Фармацевтическое взаимодействие. Интрон^® А нельзя смешивать с другими лекарственными веществами кроме 0,9% раствора натрия хлорида.

Для всех пациентов. В случае развития реакций гиперчувствительности немедленного типа (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) при применении Интрона^® А, препарат следует немедленно отменить и назначить соответствующее лечение. Преходящая кожная сыпь не требует прекращения лечения.

При развитии тяжелых и средней тяжести побочных эффектов может потребоваться коррекция режима дозирования или, в некоторых случаях, прекращение терапии. В случае появления на фоне применения Интрона^® А признаков нарушения функции печени за больным необходимо установить тщательное наблюдение и при прогрессировании симптомов отменить препарат.

На фоне применения Интрона^® А или в течение 2 дней после отмены лечения возможно развитие артериальной гипотензии, требующей назначения соответствующей терапии.

При лечении Нитроном^® А необходимо обеспечить адекватную гидратацию организма путем дополнительного введения жидкости, т.к. в некоторых случаях артериальная гипотензия может развиться в результате уменьшения ОЦК.

Лихорадка может быть проявлением гриппоподобного синдрома, часто встречающего при применении интерферона альфа-2β, однако следует исключить другие причины ее возникновения.

Интрон^® А с осторожностью назначают пациентам с тяжелыми хроническими заболеваниями, такими как ХОБЛ, сахарный диабет со склонностью к кетоацидозу. Особая осторожность требуется при применении препарата у пациентов с нарушениями свертываемости крови (в т.ч. с тромбофлебитами, тромбоэмболиями легочной артерии), а также при выраженной миелосупрессии.

У пациентов, получавших терапию интерфероном альфа (в т.ч. и Интроном^® А), в редких случаях наблюдаются пневмониты и пневмонии (в некоторых случаях с летальным исходом) неясной этиологии. Подобные симптомы встречались чаще на фоне применения «шосаикото» — средства китайской народной медицины растительного происхождения. Любому пациенту с кашлем, лихорадкой, одышкой или другими симптомами со стороны дыхательной системы необходимо провести рентгенологическое исследование грудной клетки. При выявлении инфильтрата или других нарушений функции легких за пациентом следует тщательно наблюдать и при необходимости отменить терапию Интроном^® А. Своевременная отмена интерферона альфа и назначение ГКС способствует купированию легочных синдромов.

Нарушения со стороны органов зрения появляются обычно после нескольких месяцев лечения, но их возникновение описано и после менее продолжительной терапии. Всем пациентам необходимо провести офтальмологическое обследование до начала терапии. При жалобах на нарушение зрения, изменение полей зрения или любые другие офтальмологические нарушения необходима немедленная консультация окулиста. Пациентам с заболеваниями, при которых могут происходить изменения сетчатки, например сахарным диабетом или артериальной гипертензией, рекомендуется во время терапии Интроном^® А регулярно проходить офтальмологический осмотр. При появлении или усугублении расстройств зрения следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии Интроном^® А.

Серьезные психические нарушения, в частности депрессия, суицидальные мысли и попытки, психоз, включая галлюцинации, агрессивное поведение, в т.ч. направленное на других людей, являются известными побочными эффектами альфа-интерферонов. Суицидальные мысли и попытки чаще отмечались у пациентов детского, в первую очередь подросткового возраста (2,4%), чем у взрослых (1%).

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с анамнестическими указаниями на наличие психических расстройств.

В случае развития у пациента изменений со стороны психической сферы и/или ЦНС, включая развитие депрессии, рекомендуется наблюдение врача за таким пациентом в течение всего периода лечения, а также в течение 6 мес после его окончания. Указанные побочные эффекты обычно являются быстро обратимыми после прекращения терапии, однако в некоторых случаях требовалось до 3 нед для их полного обратного развития. Если симптомы расстройства психики не регрессируют или ухудшаются, появляются суицидальные мысли или агрессивное поведение, направленное на других людей, рекомендуется прекратить лечение Интроном^® А и обеспечить консультацию психиатра.

У некоторых пациентов, особенно пожилых, получавших препарат в высоких дозах, наблюдались нарушение сознания, кома и судороги, включая случаи развития энцефалопатии. В случае неэффективности снижения дозы и/или медикаментозной коррекции этих нарушений, следует решить вопрос о прекращении терапии Интроном^® А.

Пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (например инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, аритмией) требуется тщательное медицинское наблюдение при назначении Интрона^® А. Пациентам с заболеваниями сердца и/или прогрессирующим онкологическим заболеванием рекомендуется проведение ЭКГ до и во время терапии Интроном^® А. Возникающая аритмия (в основном наджелудочковая), как правило, поддается стандартной терапии, но может потребовать и отмены Интрона^® А.

Интрон^® А не назначают пациентам с псориазом и саркоидозом из-за возможности обострения этих заболеваний, за исключением случаев, когда предполагаемая польза от лечения оправдывает потенциальный риск.

Предварительные данные свидетельствуют о том, что терапия интерфероном альфа может повысить риск отторжения трансплантата почки. Сообщалось также об отторжении трансплантата печени, однако причинно-следственной связи этого явления с терапией альфа-интерфероном не установлено.

При лечении альфа-интерферонами отмечались появление аутоантител и возникновение аутоиммунных заболеваний. Риск этих явлений выше у пациентов с имеющейся предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям. При появлении симптомов, схожих с проявлениями аутоиммунных заболеваний, следует провести тщательное обследование пациента и оценить возможность продолжения терапии интерфероном.

При монотерапии Интроном^® А редко наблюдались гипо- или гипертиреоз. В клинических исследованиях у 2,8% пациентов, получавших Интрон^® А, развивалась патология щитовидной железы, которая контролировалась соответствующей терапией. Механизм развития такого действия неизвестен. Перед началом терапии Интроном^® А следует определить концентрацию ТТГ. При выявлении любой патологии необходимо провести соответствующее лечение. Если медикаментозная терапия позволяет поддерживать ТТГ на уровне нормы, то назначение Интрона^® А возможно. Если во время лечения возникло подозрение на нарушение функции щитовидной железы, следует определить уровень ТТГ. При нарушенной функции щитовидной железы лечение Нитроном^® А может быть продолжено, если уровень ТТГ удается поддерживать в пределах нормы при помощи медикаментозных средств. Отмена Интрона^® А не приводила к восстановлению функции щитовидной железы.

Необходимо прекратить терапию Интроном^® А пациентов с хроническим гепатитом при удлинении времени свертывания крови, т.к. это может быть признаком декомпенсации функции печени.

Для пациентов с хроническим гепатитом С. При применении Интрона^® А в комбинации с рибавирином следует руководствоваться также инструкцией по медицинскому применению рибавирина.

В клинических испытаниях всем пациентам перед началом терапии Интроном^® А проводили биопсию печени. Однако в определенных случаях (в т.ч. у больных с генотипами 2 и 3 вируса) лечение может быть начато без гистологического подтверждения диагноза. При решении вопроса о необходимости предварительного проведения биопсии следует руководствоваться существующими рекомендациями по тактике ведения таких больных.

Сочетанное инфицирование вирусом гепатита С и ВИЧ. У пациентов, инфицированных одновременно вирусом гепатита С и ВИЧ и получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) может развиваться молочнокислый ацидоз. В связи с этим при назначении Нитрона^® А и рибавирина в дополнение к ВААРТ следует проявлять повышенную осторожность.

При наличии сформированного цирроза риск декомпенсации функции печени и смерти у больных, инфицированных одновременно вирусом гепатита С и ВИЧ, повышен. Назначение Интрона^® А (без рибавирина или в комбинации с рибавирином) в дополнение к проводимой терапии у данной группы больных может еще более увеличить этот риск.

Одновременное проведение химиотерапии. Применение Интрона^® А в комбинации с химиотерапевтическими препаратами (цитарабин, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид) повышает риск развития токсических эффектов (способствует усилению их тяжести и увеличению продолжительности), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу (вследствие повышенной токсичности при совместном применении препаратов). Наиболее частыми токсическими эффектами являются мукозиты, диарея, нейтропения, нарушения функции почек и электролитного баланса. Учитывая риск и тяжесть токсических эффектов, необходимо тщательно подбирать дозы Интрона^® А и химиотерапевтических средств.

Данные лабораторных исследований. Перед началом лечения Интроном^® А и систематически в процессе терапии всем пациентам проводят общий клинический анализ крови (с определением лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов), биохимических показателей крови, включая определение уровня электролитов, печеночных ферментов, билирубина, общего белка и креатинина.

Во время терапии пациентов с хроническим гепатитом В или С рекомендуется следующая схема проведения контроля лабораторных показателей: 1, 2, 4, 8, 12, 16 нед и затем ежемесячно, даже после прекращения терапии, до решения врача о его необходимости. Если АЛТ повышается до величины, вдвое или более превышающей исходное значение, лечение Интроном^® А можно продолжать, при условии отсутствия признаков печеночной недостаточности. При этом определение ACT, ПВ, ЩФ, альбумина и билирубина следует проводить через каждые 2 нед.

У пациентов со злокачественной меланомой функцию печени и число лейкоцитов следует контролировать каждую неделю во время первой фазы лечения (индукции ремиссии) и ежемесячно — при проведении поддерживающей терапии.

При назначении Интрона^® А в комбинации с рибавирином пациентам со сниженной функцией почек и в возрасте старше 50 лет, за ними следует установить тщательное наблюдение в связи с возможным развитием анемии.

Применение в педиатрии. Интрон^® А может применяться у детей от 1 года при хроническом гепатите В и папилломатозе гортани. Клинические данные о применении Интрона^® А у детей с другой патологией отсутствуют.

Пациенты женского пола и партнерши пациентов мужского пола должны применять 2 способа контрацепции во время лечения и в течение 6 мес после его завершения.

У женщин, получавших терапию человеческим лейкоцитарным интерфероном, отмечалось снижение уровня эстрадиола и прогестерона.

Препарат следует с осторожностью применять у мужчин репродуктивного возраста.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациента необходимо предупредить о возможности развития слабости, сонливости, нарушений сознания на фоне терапии и рекомендовать избегать управления транспортными средствами и механизмами.

Утилизацию использованных флаконов и шприц-ручек проводят в соответствии с действующим порядком.

Допускается транспортирование при температуре до 25 °C не более 7 дней. В течение этого периода препарат может быть возвращен на дальнейшее хранение в холодильник (температура хранения от 2 до 8 °C), срок годности препарата при этом сохраняется. Если же препарат не был использован и возвращен на хранение в холодильник в течение 7 дней, то его дальнейшее применение не рекомендуется.