Купить Мавирет в аптеках Тулы

1 саше содержит: Гранулы глекапревира, покрытые оболочкой Действующее вещество: глекапревир 50,00 мг. Вспомогательные вещества: коповидон К 28, D-альфа-токоферола макрогола сукцинат, кремния диоксид коллоидный, кроскармеллоза натрия, натрия стеарилфумарат, пленочное покрытие Опадрай II розовый (Ораdrу Д 32F240023): гипромеллоза 2910, лактозы моногидрат, титана диоксид, макрогол 3350, краситель железа оксид красный. Гранулы пибрентасвира, покрытые оболочкой Действующее вещество: пибрентасвир 20,00 мг. Вспомогательные вещества: коповидон К 28, D-альфа-токоферола макрогола сукцинат, пропиленгликоля монокаприлат тип II, кремния диоксид коллоидный, натрия стеарилфумарат, пленочное покрытие Опадрай II желтый (Opadry II, 32F220006): гипромеллоза 2910, лактозы моногидрат, титана диоксид, макрогол 3350, краситель железа оксид желтый.

Противовирусное средство

Противовирусная активность Значения ЕС50 глекапревира и пибрентасвира против полноразмерных или гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из лабораторных штаммов, приведены в таблице 1. Таблица 1. Активность глекапревира и пибрентасвира против клеточных линий репликона ВГС генотипов 1- 6 

 Н/П - неприменимо. Активность глекапревира in vitro также изучали в ходе биохимической оценки, которая показала относительно низкие значения IC50 у различных генотипов. Значения EC50 глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов, приведены в таблице 2. Таблица 2. Активность глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов вируса ВГС генотипов 1- 6 

 Н/П - неприменимо. Резистентность В культуре клеток Для репликонов был проведен фенотипический анализ аминокислотных замен в белках NS3 или NS5A, выделенных в культуре клеток или важных для класса ингибиторов. Замены, важные для класса ингибиторов протеазы ВГС, в положениях 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 или 170 в белке NS3 не оказывают никакого влияния на активность глекапревира. Для генотипа 2 аминокислотные замены в NS3 в положении 168 не оказывают никакого влияния, в то время как некоторые замены в положении 168 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру до 55 раз (генотипы 1, 3, 4) или снижение чувствительности более чем в 100 раз (генотип 6). Некоторые замены в положении 156 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру более чем в 100 раз (генотипы 1-4). Аминокислотные замены в положении 80 не снижают чувствительность к глекапревиру, кроме замены в аминокислоте Q80R в генотипе 3а, которая снижает чувствительность к глекапревиру в 21 раз. Единичные замены, важные для класса ингибиторов протеазы NS5A, в положениях 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93 в NS5A в генотипах 1-6 не оказывают никакого влияния на активность пибрентасвира. Например, в генотипе 3а аминокислотные замены А30К или Y93H не влияют на активность пибрентасвира. Некоторые комбинации замен в генотипах 1а и 3а (включая A30K+Y93H в генотипе 3а) демонстрируют снижение чувствительности к пибрентасвиру. В репликоне генотипа 3b присутствие встречающихся в природе полиморфизмов К30 и М31 в белке NS5A снижало чувствительность к пибрентасвиру в 24 раза по сравнению с активностью пибрентасвира в репликоне генотипа 3а. Данные клинических исследований Исследования у пациентов, ранее не получавших лечения, а также взрослых патентов, получавших пегинферон (пегИФН), рибавирин (РБВ) и (или) софосбувир, с циррозом печени или без него У 22 из приблизительно 2300 взрослых пациентов, принимавших препарат Мавирет в течение 8, 12 или 16 недель в рамках клинических регистрационных исследований II и III фазы, была зарегистрирована вирусологическая неудача (2 инфицированы генотипом 1,2 - генотипом 2, 18 - генотипом 3). Из двух пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, у которых была зарегистрирована вирусологическая неудача, у одного наблюдались возникшие в ходе лечения замены A156V в NS3 и Q30R/L31M/H58D в NS5A, а у второго - замена Q30R/H58D (в то время как замена Y93N наблюдалась на исходном уровне и после лечения) в NS5A. У двух пациентов, инфицированных вирусом генотипа 2, не наблюдались замены в NS3 или NS5A, возникшие в ходе лечения (полиморфизм М31 в NS5A присутствовал до начала лечения и после лечения у обоих пациентов). Среди 18 пациентов, инфицированных вирусом генотипа 3, получавших лечение препаратом Мавирет в течение 8, 12 или 16 недель, у которых была зарегистрирована вирусологическая неудача, у 11 пациентов наблюдались замены Y56H/N, Q80K/R, A156G или Q168L/R в белке NS3, возникшие в ходе лечения. Замены A166S или Q168R присутствовали до начала лечения и после лечения у 5 пациентов. Возникшие в ходе лечения замены M28G, A30G/K, L31F, Р58Т или Y93H в NS5A наблюдались у 16 пациентов, а у 13 пациентов на исходном уровне и после лечения имелись замены А30К (n = 9) или Y93H (n = 5). Исследования с участием взрослых пациентов с компенсированным циррозом печени или без него, ранее получавших лечение ингибиторами протеазы NS3/4A или NS5A У 10 из 113 пациентов, получавших препарат Мавирет в течение 12 или 16 недель в рамках исследования MAGELLAN-1, была зарегистрирована вирусологическая неудача. Среди 10 пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, у которых была зарегистрирована вирусологическая неудача, возникшие в ходе лечения замены V36A/M, R155K/T, A156G/T/V или D168A/T в NS3 наблюдались у 7 пациентов. У 5 из 10 пациентов были выявлены комбинации V36M, Y56H, R155K/T или D168A/E в NS3 на исходном уровне и после лечения. У всех пациентов, инфицированных генотипом 1, у которых была зарегистрирована вирусологическая неудача, в NS5A наблюдалась одна или более аминокислотная замена L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K7L/R, L31M, делеция Р32, H58C/D или Y93H. Кроме того, у 7 пациентов на момент вирусологической неудачи наблюдались дополнительные замены M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D или Y93H в NS5A, возникшие в ходе лечения. У 13 из 177 пациентов с хронической ВГС-инфекцией генотипа 1 , которые имели опыт лечения ингибитором NS5A + софосбувир, получавших Мавирет в исследовании В16-439 в течение 12 или 16 недель, выявлена вирусологическая неудача. Все вирусологические неудачи были связаны с инфекциями генотипа 1а: 9 из 13 пациентов, получавших Мавирет в течение 12 недель, и 4 из 13 пациентов, получавших Мавирет в течение 16 недель. Среди 13 вирусологических неудач, связанных с проводимым лечением замены NS3 были выявлены у 4 пациентов: A156V (n=2) или R155W + A156G (n=2); 3 из этих 4-х пациентов также имели мутации Q80K до лечения и на момент вирусологической неудачи. 12 из 13 пациентов с вирусологическими неудачами исходно имели один или несколько полиморфизмов NS5A, обнаруженных в сигнатурных положениях аминокислот (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q или Y93H/N), и у 10 из 13 развились дополнительные замены NS5A (M28A/S/T (n=3), Q30N (n=l), L31M/V (n=2), P32del (n=l), H58D (n=4), E62D (n=1)) на момент неэффективности лечения. Влияние исходного полиморфизма аминокислот вируса гепатита С на терапевтический ответ Был проведен сводный анализ данных для пациентов, ранее не получавших лечения, а также для пациентов, принимавших пегилированный интерферон, рибавирин и (или) софосбувир, получавших лечение препаратом Мавирет в рамках клинических исследований II и III фазы, с целью изучения связи между исходным полиморфизмом и исходом лечения и описания замен, обнаруженных после вирусологической неудачи. Исходный полиморфизм по отношению к подтип-специфической эталонной последовательности в положениях аминокислот 155, 156 и 168 в NS3 и 24, 28, 30, 31, 58, 92 и 93 в NS5A оценивали при пороге чувствительности 15 % с помощью секвенирования нового поколения. Исходный полиморфизм в NS3 был обнаружен у 1,1% (9/845), 0,8 % (3/398), 1,6 % (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) и 2,9% (1/34) пациентов, инфицированных ВГС 1, 2, 3, 4, 5 и 6-го генотипа соответственно. Исходный полиморфизм в NS5A был обнаружен у 26,8% (225/841), 79,8 % (331/415), 22,1 % (136/615), 49,7 % (80/161), 12,9 % (4/31) и 54,1 % (20/37) пациентов, инфицированных вирусом гепатита С 1,2, 3, 4, 5 и 6-го генотипа соответственно. Генотипы 1, 2, 4, 5 и 6: исходные полиморфизмы в 1, 2, 4, 5 и 6-м генотипе не оказывали влияния на исход лечения. Генотип 3: у пациентов, которые получали препарат в рекомендованном режиме (n = 313), наличие исходных полиморфизмов в NS5A (включая Y93H) или NS3 не оказывало значимого влияния на исходы лечения. Все пациенты (15/15) с исходными мутациями Y93H и 77 % пациентов (17/22) с исходными мутациями А30К в NS5A достигли УВ012. Распространенность исходных мутаций А30К и Y93H составила 7,0 % и 4,8 % соответственно. Возможность оценки влияния исходных полиморфизмов в NS5A была ограничена у пациентов, ранее не получавших лечения с циррозом печени и пациентов, ранее получавших лечение, в связи с низкой распространенностью А30К (3,0 %, 4/132) или Y93H (3,8 %, 5/132). Перекрестная резистентность Данные in vitro указывают на то, что при большинстве связанных с резистентностью замен в NS5A в позициях аминокислот 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93, обеспечивающих резистентность к омбитасвиру, даклатасвиру, ледипасвиру, элбасвиру или велпатасвиру, чувствительность к пибрентасвиру сохраняется. Некоторые комбинации замен NS5A в этих положениях демонстрируют снижение чувствительности к пибрентасвиру. Глекапревир был полностью активен при связанных с резистентностью заменах в NS5A, в то время как пибрентасвир был полностью активен при связанных с резистентностью заменах в NS3. Глекапревир и пибрентасвир были полностью активны при заменах, связанных с резистентностью к нуклеотидным и ненуклеотидным ингибиторам NS5B.

Лечение хронического гепатита С у детей с 3 до 12 лет с массой тела от 12 кг до 45 кг.

Для приема внутрь. Лечение препаратом Мавирет должно начинаться и проводиться под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с ВГС. Дозы Дети в возрасте от 3 до 12 лет с массой тела от 12 до 45 кг Рекомендуемая продолжительность терапии препаратом Мавирет у пациентов с ВГС 1, 2, 3, 4, 5 или 6-го генотипов с компенсированным заболеванием печени (с циррозом печени или без него) приведена в таблицах 4 и 5. Количество саше и доз на основании массы тела детей приведено в таблице 6. Все саше, составляющие суточную дозу, следует принимать вместе во время еды 1 раз в сутки. Таблица 4. Рекомендованная продолжительность терапии препаратом Мавирет у пациентов, ранее не получавших терапию по поводу ВГС 

 Таблица 5. Рекомендованная продолжительность терапии препаратом Мавирет у пациентов, не ответивших предшествовавшую терапию 

 1. В клинических исследованиях пациенты получали предшествующую терапию, содержащую ледипасвир и софосбувир или даклатасвир с интерфероном (или пегилированным интерфероном) и рибавирином. 2. В клинических исследованиях пациенты получали предшествующую терапию, содержащую симепревир с софосбувиром или интерферон (или пегилированный интерферон) с рибавирином и симепревиром, или боцепревиром, или телапревиром. Таблица 6. Рекомендованная доза для детей от 3 до 12 лет и массой тела от 12 кг до 45 кг 

 Детям с массой тела от 45 кг следует назначать препарат Мавирет в лекарственной форме таблетки в дозе, рекомендованной для взрослых пациентов . Дополнительные сведения о том, как принимать препарат, см. ниже. в подразделе "Способ применения", а помимо этого, пошаговая инструкция представлена в конце данного документа. Пропуск приема препарата В случае пропуска приема препарата Мавирет дозу можно принять в течение 18 часов после планового времени приема. Если с момента обычного приема препарата Мавирет прошло более 18 часов, не следует принимать пропущенную дозу, а принять следующую дозу в обычное время по расписанию. Не следует принимать двойную дозу препарата. Если в течение 3 часов после приема препарата возникла рвота, необходимо принять дополнительную дозу препарата. Если рвота произошла более чем через 3 часа после приема препарата, принимать дополнительную дозу не требуется. Нарушения функции почек У пациентов с почечной недостаточностью любой степени тяжести, включая пациентов на диализе, коррекция дозы препарата Мавирет не требуется . Нарушения функции печени У пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Препарат Мавирет не рекомендуется пациентам с умеренными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) . Пациенты, перенесшие трансплантацию печени или почки Пациентам, перенесшим трансплантацию печени или почки, с циррозом печени или без него рекомендовано применение препарата в течение 12 недель . Следует увеличить продолжительность терапии до 16 недель у пациентов с генотипом 3, которые ранее получали терапию комбинациями интерферон (или пегилированный интерферон) + рибавирин (совместно с софосбувиром или без него или софосбувир + рибавирин. Пациенты с сопутствующей инфекцией ВИЧ-1 Рекомендации по дозам см. в таблицах 4 и 5. Рекомендации по совместному применению препарата Мавирет с препаратами для терапии ВИЧ см. в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами". Применение у детей Безопасность и эффективность препарата Мавирет у детей младше 3 лет с массой тела менее 12 кг не установлены, данные отсутствуют. Гранулы, покрытые оболочкой, могут применяться у детей от 3 до 12 лет с массой тела от 12 до 45 кг. У детей с массой тела 45 кг и более следует применять препарат Мавирет, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100мг + 40мг. Учитывая разные фармакокинетические профили лекарственных форм, таблетки и гранулы, покрытые оболочкой, не взаимозаменяемы, поэтому требуется полный курс лечения одной и той же лекарственной формой . Способ применения Для приема внутрь - Пациенты должны быть проинформированы о том, что рекомендованную дозу препарата Мавирет следует принимать вместе с едой 1 раз в сутки. - Гранулы, содержащие суммарную суточную дозу (все содержимое необходимого количества саше, желтые и розовые гранулы), следует высыпать в небольшую порцию мягкой пищи с низким содержанием воды, которую можно собрать ложкой и проглотить без разжевывания (арахисовая паста, шоколадно-ореховая паста, мягкий или сливочный сыр, густой джем или греческий йогурт и др). - Жидкости или пища, которые могут стечь или соскользнуть с ложки, не должны использоваться, так как препарат может быстро раствориться и стать менее эффективным. - Пищу, смешанную с гранулами, следует немедленно проглотить. Гранулы нельзя разламывать или разжевывать. - Гранулы Мавирет нельзя вводить через зонд для энтерального питания. Подробная пошаговая инструкция по применению препарата представлена в конце данного документа.

• Повышенная чувствительность к глекапревиру, пибрентасвиру или к любому из вспомогательных веществ.
• Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью), см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства», «Особые указания».
• Совместное применение со следующими препаратами: атазанавир, аторвастатин, симвастатин, дабигатрана этексилат, препараты, содержащие этинилэстрадиол, мощные индукторы Р-гликопротеина (P-gp) и CYP3A (рифампицин, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), фенобарбитал, Фенитоин и примидон), ,
• Детский возраст до 3 лет или масса тела менее 12 кг.
• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Резюме профиля безопасностиОценка безопасности препарата Мавирет у пациентов с компенсированной функцией печени (с циррозом печени или без него) была проведена по результатам регистрационных исследований фазы 2 и 3, в которых участвовали около 2 300 взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1,2, 3, 4, 5 или 6, получавших Мавирет в течение 8, 12 или 16 недель.Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота ≥ 10 %) были головные боли и утомляемость. Менее чем у 0,1 % пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет, развились серьезные нежелательные реакции (транзиторная ишемическая атака). Доля пациентов, которые окончательно прекратили получать лечение препаратом Мавирет по причине развития нежелательных реакций, составила 0,1 %. Тип и тяжесть нежелательных реакций у пациентов с циррозом печени были сопоставимы с таковыми у пациентов без цирроза печени.Сводная таблица нежелательных реакцийСообщалось о развитии следующих нежелательных реакций у пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет. Ниже приведен список нежелательных реакций, сгруппированных согласно классу систем органов и по частоте встречаемости. Частота встречаемости нежелательных реакций определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не поддается оценке на основании имеющихся данных).Таблица 7. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при приеме препарата Мавирет

Описание отдельных нежелательных реакцийНежелательные реакции у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, включая пациентов на диализеБезопасность препарата Мавирет у пациентов с хронической болезнью почек (включая пациентов на диализе) и хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 с компенсированной печеночной недостаточностью (с циррозом печени или без него), была оценена у 104 взрослых пациентов в исследовании EXPEDITION-4 и 101 взрослого пациента в исследовании EXPEDITION-5. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью наиболее частыми нежелательными реакциями были кожный зуд (17 %) и утомляемость (12 %) в исследовании EXPEDITION-4 и кожный зуд (14,9 %) в исследовании EXPEDITION-5.Нежелательные реакции у пациентов, перенесших трансплантацию печени или почкиБезопасность препарата Мавирет оценивали у 100 взрослых пациентов, перенесших трансплантацию печени или почки, с хронической инфекцией ВГС 1, 2, 3, 4 или 6-го генотипов без цирроза печени (исследование MAGELLAN-2). Общий профиль безопасности у пациентов, перенесших трансплантацию, был сопоставим с таковым у пациентов в исследованиях II и III фазы. Следующие нежелательные реакции наблюдались не менее чем у 5 % пациентов, получавших препарат Мавирет в течение 12 недель: головная боль (17 %), утомляемость (16 %), тошнота (8 %) и кожный зуд (7 %).Оценка безопасности у пациентов с сопутствующей инфекцией ВГС/ВИЧ-1 Общий профиль безопасности у взрослых пациентов с сопутствующей инфекцией ВЕС/ВИЧ-1 (исследования ENDURANCE-1 и EXPEDITION-2) был сопоставим с таковым у взрослых пациентов с моноинфекцией ВГС.ДетиСведения по безопасности применения препарата Мавирет у подростков с ВГС 1-6-го генотипа основаны на данных открытого исследования II/III фазы с участием 47 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет, получавших лечение препаратом Мавирет, таблетки, в течение 8-16 недель (исследование DORA, часть 1). Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе данного исследования, были сопоставимы с реакциями, наблюдаемыми у взрослых пациентов при применении препарата Мавирет.Сведения по безопасности применения препарата Мавирет у детей с ВГС 1-6-го генотипа в возрасте от 3 до 12 лет основаны на данных открытого исследования IMII фазы с участием 80 пациентов в возрасте от 3 до 12 лет, получавших лечение препаратом Мавирет, гранулы, покрытые оболочкой, для детей, в дозе, рассчитанной в зависимости от массы тела, в течение 8, 12 или 16 недель (исследование DORA, часть 2). Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе данного исследования, были сопоставимы с реакциями, наблюдаемыми у подростков и взрослых пациентов при применении препарата Мавирет, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 40 мг. Диарея, тошнота и рвота возникали несколько чаще у детей по сравнению с подростками (побочные реакции: 3,8% против 0%, 3,8% против 0% и 7,5% против 2,1% соответственно).Повышение уровня билирубина в сыворотке кровиУ 1,3 % пациентов наблюдалось повышение концентрации общего билирубина как минимум в 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН), что было связано с глекапревир-опосредованным ингибированием белков-переносчиков билирубина и метаболизма билирубина. Повышение концентрации билирубина было бессимптомным, временным и обычно наблюдалось на ранней стадии лечения. Повышение концентрации билирубина возникало преимущественно за счет непрямой фракции и не было связано с повышением активности АЛТ. Прямая гипербилирубинемия наблюдалась у 0,3 % пациентов.Резюме профиля безопасностиОценка безопасности препарата Мавирет у пациентов с компенсированной функцией печени (с циррозом печени или без него) была проведена по результатам регистрационных исследований фазы 2 и 3, в которых участвовали около 2 300 взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1,2, 3, 4, 5 или 6, получавших Мавирет в течение 8, 12 или 16 недель.Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота ≥ 10 %) были головные боли и утомляемость. Менее чем у 0,1 % пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет, развились серьезные нежелательные реакции (транзиторная ишемическая атака). Доля пациентов, которые окончательно прекратили получать лечение препаратом Мавирет по причине развития нежелательных реакций, составила 0,1 %. Тип и тяжесть нежелательных реакций у пациентов с циррозом печени были сопоставимы с таковыми у пациентов без цирроза печени.Сводная таблица нежелательных реакцийСообщалось о развитии следующих нежелательных реакций у пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет. Ниже приведен список нежелательных реакций, сгруппированных согласно классу систем органов и по частоте встречаемости. Частота встречаемости нежелательных реакций определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не поддается оценке на основании имеющихся данных).Таблица 7. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при приеме препарата Мавирет

Описание отдельных нежелательных реакцийНежелательные реакции у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, включая пациентов на диализеБезопасность препарата Мавирет у пациентов с хронической болезнью почек (включая пациентов на диализе) и хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 с компенсированной печеночной недостаточностью (с циррозом печени или без него), была оценена у 104 взрослых пациентов в исследовании EXPEDITION-4 и 101 взрослого пациента в исследовании EXPEDITION-5. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью наиболее частыми нежелательными реакциями были кожный зуд (17 %) и утомляемость (12 %) в исследовании EXPEDITION-4 и кожный зуд (14,9 %) в исследовании EXPEDITION-5.Нежелательные реакции у пациентов, перенесших трансплантацию печени или почкиБезопасность препарата Мавирет оценивали у 100 взрослых пациентов, перенесших трансплантацию печени или почки, с хронической инфекцией ВГС 1, 2, 3, 4 или 6-го генотипов без цирроза печени (исследование MAGELLAN-2). Общий профиль безопасности у пациентов, перенесших трансплантацию, был сопоставим с таковым у пациентов в исследованиях II и III фазы. Следующие нежелательные реакции наблюдались не менее чем у 5 % пациентов, получавших препарат Мавирет в течение 12 недель: головная боль (17 %), утомляемость (16 %), тошнота (8 %) и кожный зуд (7 %).Оценка безопасности у пациентов с сопутствующей инфекцией ВГС/ВИЧ-1 Общий профиль безопасности у взрослых пациентов с сопутствующей инфекцией ВЕС/ВИЧ-1 (исследования ENDURANCE-1 и EXPEDITION-2) был сопоставим с таковым у взрослых пациентов с моноинфекцией ВГС.ДетиСведения по безопасности применения препарата Мавирет у подростков с ВГС 1-6-го генотипа основаны на данных открытого исследования II/III фазы с участием 47 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет, получавших лечение препаратом Мавирет, таблетки, в течение 8-16 недель (исследование DORA, часть 1). Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе данного исследования, были сопоставимы с реакциями, наблюдаемыми у взрослых пациентов при применении препарата Мавирет.Сведения по безопасности применения препарата Мавирет у детей с ВГС 1-6-го генотипа в возрасте от 3 до 12 лет основаны на данных открытого исследования IMII фазы с участием 80 пациентов в возрасте от 3 до 12 лет, получавших лечение препаратом Мавирет, гранулы, покрытые оболочкой, для детей, в дозе, рассчитанной в зависимости от массы тела, в течение 8, 12 или 16 недель (исследование DORA, часть 2). Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе данного исследования, были сопоставимы с реакциями, наблюдаемыми у подростков и взрослых пациентов при применении препарата Мавирет, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 40 мг. Диарея, тошнота и рвота возникали несколько чаще у детей по сравнению с подростками (побочные реакции: 3,8% против 0%, 3,8% против 0% и 7,5% против 2,1% соответственно).Повышение уровня билирубина в сыворотке кровиУ 1,3 % пациентов наблюдалось повышение концентрации общего билирубина как минимум в 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН), что было связано с глекапревир-опосредованным ингибированием белков-переносчиков билирубина и метаболизма билирубина. Повышение концентрации билирубина было бессимптомным, временным и обычно наблюдалось на ранней стадии лечения. Повышение концентрации билирубина возникало преимущественно за счет непрямой фракции и не было связано с повышением активности АЛТ. Прямая гипербилирубинемия наблюдалась у 0,3 % пациентов.

Наибольшая документально подтвержденная доза, принятая здоровыми добровольцами, составила 1200 мг глекапревира 1 раз в сутки в течение 7 дней и 600 мг пибрентасвира 1 раз в сутки в течение 10 дней. Бессимптомное повышение активности АЛТ в сыворотке (> 5 х ВГН) наблюдалось у 1 из 70 здоровых добровольцев после применения нескольких доз глекапревира (700 мг или 800 мг) 1 раз в сутки в течение ≥7 дней. В случае передозировки необходимо контролировать состояние пациента на предмет каких-либо признаков и симптомов токсичности . Немедленно должно быть начато соответствующее симптоматическое лечение. Глекапревир и пибрентасвир в незначительной мере удаляются путем гемодиализа.

Потенциальное влияние препарата Мавирет на другие лекарственные препараты Глекапревир и пибрентасвир - это ингибиторы P-gp. белка устойчивости рака молочной железы (BCRP) и полипептида, транспортирующего органические анионы (ОАТР) 1В1/3. Одновременное применение с препаратом Мавирет может привести к повышению в плазме концентрации препаратов, являющихся субстратами P-gp (например, дабигатрана этексилат, дигоксин), BCRP (например, розувастатин) или ОАТР1В1/3 (например, аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин). Рекомендации по лекарственному взаимодействию с чувствительными субстратами P-gp. BCRP и ОАТР1В1/3 см. в таблице 8. Для других субстратов P-gp, BCRP или ОАТР 1В1/3 может потребоваться корректировка дозы. Глекапревир и пибрентасвир - это слабые ингибиторы изоферментов системы цитохрома Р450 CYP3A и уридин-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1А1 in vivo. Клинически значимого увеличения системного воздействия чувствительных субстратов CYP3A (мидазолам, фелодипин) или UGT1A1 (ралтегравир) при одновременном приеме с препаратом Мавирет не наблюдалось. Применение глекапревира и пибрентасвира ингибирует помпу, выводящую желчные кислоты (BSEP) in vitro. Не ожидается клинически значимого ингибирования субстратов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, ОСИ, ОСТ2, ОАТ1, ОАТ3, МАТЕ1 и МАТЕ2К. Пациенты, которые применяют антагонисты витамина К На фоне лечения препаратом Мавирет может произойти изменение функции печени, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО). Потенциальное влияние других лекарственных препаратов на препарат Мавирет Совместный прием с мощными индукторами Pgp/CYP3A Лекарственные препараты, являющиеся мощными индукторами P-gp и CYP3A (например, рифампицин, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), фенобарбитал, Фенитоин и примидон), могут вызвать существенное снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови, привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет и утрате вирусологического ответа. Применение таких препаратов одновременно с препаратом Мавирет противопоказано . Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются умеренными индукторами P-gp и CYP3A, может вызвать снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови (например, окскарбазепин, эсликарбазепин, лумакафтор, кризотиниб). Одновременное применение с умеренными индукторами не рекомендуется . Глекапревир и пибрентасвир являются субстратами эффлюксных переносчиков P-gp и (или) BCRP. Глекапревир также является субстратом белков-переносчиков печеночного захвата ОАТР1В1/3. Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами P-gp и BCRP (например, циклоспорин, кобицистат, дронедарон, итраконазол, кетоконазол, ритонавир), может замедлить выведение глекапревира и пибрентасвира и вызвать тем самым повышение экспозиции противовирусных препаратов в плазме крови. Лекарственные препараты, являющиеся ингибиторами ОАТР1В1/3 (например, элвитегравир, циклоспорин, дарунавир, лопинавир), могут вызвать повышение концентрации глекапревира в системном кровотоке. Установленные и другие потенциально возможные лекарственные взаимодействия В таблице 8 ниже приведено вычисленное методом наименьших квадратов (90 % доверительный интервал) среднее отношение влияния на концентрацию препарата Мавирет и некоторых наиболее часто применяемых сопутствующих лекарственных препаратов. Направление стрелки указывает направление изменения в величине экспозиции (Сmах, AUC и Cmin) глекапревира, пибрентасвира и сопутствующего лекарственного препарата (↑ = увеличение более чем на 25 %, ↓ = снижение более чем на 20 %, ↔ = отсутствие изменения (снижение не более чем на 20 % или увеличение не более чем на 25 %)). Список не является полным. Все исследования лекарственных взаимодействий проводились с участием взрослых пациентов. Таблица 8. Взаимодействие препарата Мавирет с другими лекарственными препаратами 

 ПППД - противовирусный препарат прямого действия a. Влияние рифампицина на глекапревир и пибрентасвир через 24 часа после приема последней дозы рифампицина. b. Сообщалось о влиянии атазанавира и ритонавира на первую дозу глекапревира и пибрентасвира. c. У инфицированных ВГС пациентов после трансплантации, получавших циклоспорин в медианной дозе 100 мг в сутки, величина экспозиции глекапревира была в 2,4 раза выше, чем у пациентов, не получавших циклоспорин. Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия проводились со следующими лекарственными препаратами: абакавир, амлодипин, бупренорфин, кофеин, декстрометорфан, долутегравир, эмтрицитабин, фелодипин, ламивудин, ламотриджин, метадон, мидазолам, налоксон, норэтиндрон или другие контрацептивные средства, содержащие прогестин, рилпивирин, Тенофовир алафенамид и толбутамид. Клинически значимого взаимодействия не выявлено.

Реактивация вирусного гепатита В Во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В, которая в некоторых случаях приводила к смерти пациента. Перед началом терапии все пациенты должны проходить скрининг на ВГВ. Пациенты с сопутствующей инфекцией ВГВ/ВГС подвержены риску реактивации ВГВ, поэтому таких пациентов необходимо тщательно наблюдать и вести с соблюдением современных рекомендаций. Нарушения функции печени Препарат Мавирет не рекомендуется пациентам с умеренными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) . Лекарственное взаимодействие Не рекомендуется одновременно применять препарат Мавирет с некоторыми лекарственными препаратами (подробности см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Применение у пациентов с сахарным диабетом У пациентов с сахарным диабетом после начала терапии противовирусными препаратами прямого действия может наблюдаться улучшение показателей уровня глюкозы в крови, что потенциально может привести к симптоматической гипогликемии. У пациентов с сахарным диабетом, начавших терапию противовирусными препаратами прямого действия, следует строго контролировать уровень глюкозы, особенно в течение первых 3 месяцев с начала терапии препаратом Мавирет, и при необходимости изменить схему лечения сахароснижающими препаратами. Врач, ответственный за лечение сахарного диабета у пациента, должен быть проинформирован о начале терапии противовирусными препаратами прямого действия. Лактоза В состав гранул препарата Мавирет входит лактоза. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот лекарственный препарат. Пропиленгликоль Мавирет содержит 4 мг пропиленгликоля в каждом саше.